近日，平原實驗室、河南師范大學(xué)抗病毒性傳染病創(chuàng)新藥物全國重點實驗室常俊標(biāo)院士和朱博教授團隊在國際藥學(xué)領(lǐng)域頂尖期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上發(fā)表了題為“Design, Synthesis, and Activity Evaluation of Fluorine-Containing Scopolamine Analogues as Potential Antidepressants”的封面文章。博士研究生王樂為論文第一作者，常俊標(biāo)院士和朱博教授為共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學(xué)基金、河南省優(yōu)秀青年科學(xué)基金以及平原實驗室的資助。

抑郁癥是一種常見精神障礙性疾病，以情緒低落、思維遲鈍、意志活動減退以及認(rèn)知功能損害為主要特征，具有高患病率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率的特性。目前抗抑郁藥物普遍存在著起效延遲、有效率低、耐藥性、認(rèn)知功能損害和自殺傾向等嚴(yán)重缺陷。該研究團隊以抗抑郁創(chuàng)新藥物研發(fā)為主線，通過合理藥物設(shè)計，合成了一系列的含氟東莨菪堿類似物。經(jīng)懸尾實驗篩選出抗抑郁先導(dǎo)化合物3a，并采用手性拆分方法得到了該化合物的兩種構(gòu)型，其中S-3a顯示出高效且持久的抗抑郁效果。S-3a在行為學(xué)上減輕了小鼠的抑郁癥狀，并具有比東莨菪堿更高的認(rèn)知安全邊際。組織毒理學(xué)評估確認(rèn)了S-3a的安全性，藥代動力學(xué)顯示其半衰期僅有16.6 min，但可以達(dá)到速效且長效抗抑郁的效果。MST實驗和IP1實驗結(jié)果表明，S-3a可以結(jié)合M₁受體并且對M₁受體有拮抗作用。對小鼠海馬組織解剖發(fā)現(xiàn)藥物可以提高海馬組織內(nèi)的BDNF水平，顯示出其作為抗抑郁藥物的潛在價值。

論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.3c01970