近日,，我院郭海明教授團(tuán)隊(duì)與復(fù)旦大學(xué)王洋教授團(tuán)隊(duì)合作,，在國際藥學(xué)領(lǐng)域期刊Journal of Medicinal Chemistry上發(fā)表題為Discovery of Novel Oxazolo[4,3-f]purine Derivatives as Antitumor Agents through PPIA Interaction的研究論文,。我院博士研究生李先佳為論文第一作者,，郭海明教授,、郝二軍副教授,、復(fù)旦大學(xué)王洋教授和上海交通大學(xué)梁玉茹博士為共同通訊作者,，我校為第一通訊單位,。該研究得到國家自然科學(xué)基金,、河南省自然科學(xué)基金以及平原實(shí)驗(yàn)室資助。

   在藥物研發(fā)領(lǐng)域,，三環(huán)嘌呤核苷因其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)占據(jù)重要地位,。該研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)合成了一系列三環(huán)嘌呤核苷類化合物，通過構(gòu)效關(guān)系（SAR）研究表明,，合成的大多數(shù)三環(huán)嘌呤核苷化合物具有中等到強(qiáng)效的抗腫瘤活性,。其中，化合物20b對HCT116細(xì)胞表現(xiàn)出顯著的抗增殖活性,，其體外抗腫瘤細(xì)胞增殖活性優(yōu)于抗腫瘤臨床用藥順鉑,。作用機(jī)制研究表明，化合物20b可以明顯抑制HCT116細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲,，將細(xì)胞周期阻滯在G0/G1期,；化合物20b增加了HCT116細(xì)胞中的ROS水平，導(dǎo)致DNA損傷,、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應(yīng)激和線粒體功能障礙,，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，且影響PPIA/MAPK信號通路相關(guān)蛋白的表達(dá)水平,。藥物親和反應(yīng)靶向穩(wěn)定實(shí)驗(yàn)（DARTS）,、細(xì)胞熱轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)（CETSA）和小干擾RNA（siRNA）實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，化合物20b靶向PPIA,；小鼠移植瘤實(shí)驗(yàn)表明,，化合物20b具有良好的體內(nèi)抗結(jié)腸癌活性和較低的毒性。這些結(jié)果表明,，化合物20b是一類有效的PPIA抑制劑類抗腫瘤化合物,，值得進(jìn)一步深入研究開發(fā)。

論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c02819

（化學(xué)化工學(xué)院 蔣 濤 王曼曼）