化合物15及其生物活性核苷三磷酸（13-TP）

近日,，我?？共《拘詡魅静?chuàng)新藥物全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室?？?biāo)院士團(tuán)隊(duì)在國(guó)際藥物化學(xué)期刊Journal of Medicinal Chemistry上發(fā)表題為Discovery of a 2′-α-Fluoro-2′-β-C-(fluoromethyl) Purine Nucleotide Prodrug as a Potential Oral Anti-SARS-CoV-2 Agent的研究論文，我校博士研究生梁蘭為共同第一作者（排名第一）,，我校和鄭州大學(xué)為共同通訊作者單位,。

目前，新冠病毒（SARS-CoV-2）變體仍在不斷出現(xiàn),，繼續(xù)研發(fā)安全、有效且便捷的抗SARS-CoV-2藥物仍有其必要性,。團(tuán)隊(duì)聚焦針對(duì)SARS-CoV-2感染的潛在口服抗病毒藥物研發(fā),，設(shè)計(jì)并合成了新型的2′-α-氟-2′-β-C-（氟甲基）嘌呤核苷磷酸酰胺前藥化合物15，該化合物對(duì)應(yīng)的生物活性核苷三磷酸（13-TP）能有效抑制SARS-CoV-2中心復(fù)制轉(zhuǎn)錄復(fù)合體（C-RTC）催化的體外RNA合成,。通過(guò)冷凍電鏡技術(shù)確定了C-RTC與13-TP復(fù)合物結(jié)構(gòu),；體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該化合物對(duì)SARS-CoV-2 20SF107株（EC50 = 0.56±0.06 μM）和奧密克戎BA.5變異株（EC50 = 0.96±0.23 μM）展現(xiàn)出強(qiáng)大的抗病毒活性且細(xì)胞毒性低,。此外,，該前藥在大鼠中耐受性良好，單次口服40 mg/kg劑量后,，可在目標(biāo)器官肺部產(chǎn)生高濃度的13-TP并具有較長(zhǎng)的半衰期,。這些發(fā)現(xiàn)為該化合物作為口服抗SARS-CoV-2藥物開(kāi)發(fā)提供了有力支撐，有望為治療SARS-CoV-2感染帶來(lái)新的選擇,。 

?？?biāo)院士團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于針對(duì)由人類免疫缺陷病毒（HIV）、乙型肝炎病毒（HBV）,、丙型肝炎病毒（HCV）,、登革熱病毒（DENV）、腸道病毒（EV71）,、寨卡病毒 （ZIKV）,、猴痘病毒（MPXV）和新冠病毒（SARS-CoV-2）等引起的傳染病的新型核苷類抗病毒藥物研發(fā)。其中,，阿茲夫定作為我國(guó)完全自主研發(fā)并擁有全球?qū)＠男滦秃塑疹惪共《?類新藥,，已獲得我國(guó)藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療HIV-1感染和新冠病毒感染?！翱拱?、抗新冠藥物阿茲夫定的發(fā)現(xiàn)和新機(jī)制”被科技部遴選為近年來(lái)重大成果寫(xiě)入“十三五”《中國(guó)基礎(chǔ)研究發(fā)展報(bào)告》；阿茲夫定研發(fā)被寫(xiě)入《國(guó)家自然科學(xué)基金醫(yī)學(xué)科學(xué)“十四五”學(xué)科發(fā)展戰(zhàn)略研究報(bào)告》,；入選《國(guó)家自然科學(xué)基金醫(yī)學(xué)科學(xué)部十五周年科學(xué)基金資助優(yōu)秀成果選編》,；被評(píng)為河南省近十年十大科技創(chuàng)新成果之首，獲河南省技術(shù)發(fā)明獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)2項(xiàng),。目前,，?？?biāo)院士主持研發(fā)的另外3個(gè)1類新藥正在開(kāi)展Ⅰ-Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c02769?articleRef=test

（抗病毒性傳染病創(chuàng)新藥物全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 馬軍國(guó) 朱功名）